多发性骨髓瘤

血清总蛋白测定是临床生化检验中的一个重要项目，它其实就是白蛋白和球蛋白的总和。引起血清总蛋白增高的原因很多，包括各种原因导致的体液丢失，例如呕吐、腹泻、高热、休克等。血清总蛋白升高往往是由于血液浓缩造成相对性的升高，当补充水分以及扩张血容量以后，它就可以恢复正常。而某些疾病，例如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、系统性红斑狼疮、多发性硬化以及某些慢性感染性疾病等，也可以造成球蛋白升高，从而导致血清总蛋白水平偏高。因此临床上检测到球蛋白升高时，应该要进一步检查，例如要查血清蛋白电泳等，才能明确是何种球蛋白异常，最终才能明确病因。

多发性骨髓瘤按照传统的DS分期体系，国际分期体系，即ISS以及修订的国际分期体系，即R-ISS进行分期。目前的指南均推荐采用ISS和R-ISS进行分期。DS分期体系根据血红蛋白、血清钙水平，骨骼X线检查溶骨病变的数量，血清或尿骨髓瘤蛋白产生率的高低这四个指标，把多发性骨髓瘤分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，再根据肾功能是否正常，进一步分为A亚型和B亚型。ISS是根据β2-微球蛋白、白蛋白的水平，把多发性骨髓瘤分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期。R-ISS是在ISS的基础上，结合细胞遗传学是否有高危变化、乳酸脱氢酶的水平，把多发性骨髓瘤分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期。

多发性骨髓瘤病人起病比较隐匿，临床表现主要跟骨髓瘤细胞增生和异常免疫球蛋白血症有关。骨髓瘤细胞增生、骨重吸收的过程使骨质受到破坏，一般会累及到脊柱、肋骨、骨盆、长骨。病人会出现背痛、骨盆痛，甚至骨折，常见的胸椎腰椎压缩性骨折和肋骨骨折。由于骨髓造血功能受到骨髓瘤细胞增殖的影响，病人往往会有贫血，出现头晕、乏力，同时大量异常免疫球蛋白产生，抑制正常免疫球蛋白的合成造成免疫缺陷，病人容易发生感染，比较多见的是肺炎、尿路感染，并且比较顽固而不容易控制。血液中异常的免疫球蛋白和游离轻链使肾脏功能受到损害，病人会出现蛋白尿、血尿。另外，广泛的骨质破坏引起血钙升高，病人表现为厌食、恶心、口渴、多尿、烦躁、心律失常，甚至会昏迷。以上是多发性骨髓瘤常见的临床表现。

多发性骨髓瘤目前临床上有三套分期系统： 1、DS分期：这个分期系统最早是从60年代提出来的，主要是反映的是体内的肿瘤负荷，分期标准也是主要看血红蛋白，如果血红蛋白低于85g/L，就是Ⅲ期，血红蛋白超于超过100g/L是Ⅰ期的，在中间是Ⅱ期， 另外还有看看骨质破坏的情况，这些和DS分期有关系，主要反应的是体内肿瘤负荷的情况； 2、国际预后分期系统：就是ISS分期系统，主要反映的是愈后的情况，和DS分期明显不同，DS分期侧重的是肿瘤负荷，和临床指标有关系。ISS分期反应是愈后，主要的指标就是血的β2-微球蛋白，然后血的白蛋白水平。如果β2-微球蛋白超过5.5mg/L，这个就是Ⅲ期，如果是＜3.5mg/L，并且白蛋白也是≥35g/L的，这个是Ⅰ期，介于中间的是Ⅱ期。Ⅲ期的患者愈后相对要差，Ⅰ期的患者愈后较好，Ⅰ期的中位生存能够在5年，Ⅲ期的患者中位生存不足2年，所以这个系统主要反映预后和生存状态有关； 3、R-ISS分期系统：这个分期系统从名字上就可以看到，是在ISS分期系统上提出来的。因为ISS分期系统提的比较早，大概在2008年左右，对于细胞遗传学，这些指标都没有考虑到进去，所以 随着现在检测手段和对疾病的认识程度的提高，所以就提出了R-ISS分期系统，就是这个修正的ISS分期系统，就主要把和预后有关系的细胞遗传学的指标加进去了，是不是有t（4； 14），是不是有这个17p13，是不是有乳酸脱氢酶增高，如果有就属于高危的患者。

多发性骨髓瘤的临床表现主要是终末器官损害的表现，包括4方面：贫血、高钙血症、骨痛骨病肾功能不全，具体如下： 1、贫血：在骨髓瘤里非常常见，大概有80%的患者在诊断时，已经出现贫血，贫血症状主要是乏力、活动耐量下降，有可能患者平常走3层楼，出现严重贫血以后，走1层楼都气喘吁吁，还会出现心慌，活动以后出现严重的心慌，这些都是和贫血有关； 2、骨痛：骨痛的症状是骨髓瘤骨病引起来的，主要是因为肿瘤细胞引起破骨细胞活化，增加引起骨质穿凿样骨质改变，或病理性骨折，还有是直接的肿瘤细胞的压迫引起骨痛症状，这种疼是非常剧烈的，病人往往因为这种严重的骨痛，就不能活动，需要长期卧床。骨痛大多数出现在造血活跃的部位像胸骨、前胸、后背，然后腰疼，肋骨疼，这是最常见的骨痛的部位； 3、肾功能不全：患者可以表现为尿里边的泡沫增加，有些会出现少尿、水肿。然后如果严重肾功能不全，会出现恶心、呕吐，这些都是和肾功能不全有关系的症状； 4、高钙血症也是和骨质破坏有关系的，血钙特别高时，病人也会出现恶心、呕吐、大汗这些临床表现。 这些是严重的骨髓瘤患者会出现的表现，也有患者没有任何临床症状，这些就是比较早期的或Ⅰ期的患者，可能没有特别明显的临床表现。

多发性骨髓瘤的治疗也要分成两大块。看需不需要治疗，需要治疗的时候怎么做，具体如下： 1、冒烟型的骨髓瘤，是不需要进行治疗的，这些患者没有明显的临床症状，没有终末器官损害的表现，所以目前推荐不需要治疗，就是进行观察，一旦病情又进展了出现症状了，那就需要治疗； 2、症状型骨髓瘤患者就是活跃的这种骨髓瘤患者，是需要进行治疗的。目前治疗也是主要是分为两大块年轻患者、适合移植的患者和不适合移植的患者，就是看年龄，超过65岁就是老年患者不适合做移植。＜65岁的就是年轻患者适合做移植，适合做移植的患者治疗策略就是先进行诱导治疗，疾病稳定，达到缓解之后，进行自体干细胞移植。移植后是否进行巩固治疗根据疾病的危险度，还有疗效来决定，是不是做巩固治疗，一般需要巩固时做2-3个巩固治疗，然后进行到维持治疗。不适合移植的患者就是老年患者，强调的是持续治疗，持续治疗就是诱导治疗加巩固治疗，这是在一起的，一般是12个疗程1年，1年之后过渡到维持治疗。

多发性骨髓瘤如何确诊是很大的问题，病人要有相应症状、相应病史。骨髓瘤引起的症状往往是贫血相关症状、骨骼疼痛症状、肾功能损害的表现，往往是病人最先主诉的症状。症状本身特异性并不强，在医院日常工作中贫血病人很多见。骨骼疼痛病人，特别是中老年人，骨髓瘤本身是中老年疾病，中老年人出现腰背部疼痛也非常常见。但是骨髓瘤引起的症状往往是进行性加重的，在早期可能表现为单一症状，晚期可能一组症状就会在不同时间逐步出现，特别是病人出现代表性贫血，加上肾功能损害骨骼出现疼痛时，就要高度考虑有没有以骨髓瘤为代表的浆细胞疾病，这时就需要做骨髓瘤专项检查。骨髓瘤专项检查包括血和尿的M蛋白检查、免疫球蛋白定量、血和尿免疫固定电泳。通过M蛋白相关检查，90%的病人实际上都能够发现问题。对于M蛋白阴性这部分病人高度考虑是否存在多发性骨髓瘤，还可以进一步进行骨髓穿刺检查，通过骨穿，看看有没有克隆性浆细胞大量增殖来确诊疾病。现在还有CT、核磁、PET-CT等影像学的检查，通过对骨骼详细的评估，看有没有单纯溶骨性损害，在诊断中也占有重要的地位。所以对于骨髓瘤疾病只要进行血液检查、尿液检查，通过骨髓检查以及全身骨骼评价，诊断起来并不困难。不能满足于骨髓瘤疾病诊断，要在发病的时候获取更详细的资料，特别是细胞遗传学基因的资料，为判断预后提供帮助，比如骨髓染色体的检查，在判断预后中起到重要作用，这也是需要获得基线资料之一。

多发性骨髓瘤复发以后的治疗在全世界都是难题，方法如下： 1、多发性骨髓瘤复发以后首先要评估病人状态，复发后往往骨髓瘤细胞所具有的生物学特性和发病时不一样，也就是复发以后肿瘤细胞恶性程度提高，所携带基因背景变化造成了复发以后肿瘤细胞往往会对药物产生耐药性，治疗难度加大； 2、要看第一线初始治疗达到的效果怎样，如果初始治疗达到效果很好，而且能稳定很长时间，特别是稳定两年以上，选择在第一次治疗的原有方案基础上进行加减，通常也能取得很好效果；如果初始治疗效果不是很满意，表现为缓解深度不深，或者在治疗过程中亦或是治疗结束以后很短时间，特别是六个月以内出现进展，再用初始治疗去治疗病人往往难度就比较大，这时候对这部分病人往往要采取换线治疗，也就是如果初始选择硼替佐米为主导的药物，在难治复发以后可能就要选择免疫调节剂为主导的药物； 3、在原有治疗基础上进行升级，也就是原来选择比如第一代免疫调节剂，难治复发以后可以选择第二代、甚至更高级别的免疫调节剂； 4、可以联合CD38单克隆抗体，以CD38单克隆抗体再加上硼替佐米、免疫调节剂等新药治疗，往往会取得很好治疗效果； 5、以CART细胞治疗为代表的细胞免疫治疗，在高度难治复发病人身上也达到了很好效果。

治疗多发性骨髓瘤的药物现在很多，特别2000年以后很多新药不断问世，使骨髓瘤的治疗效果得到极大提高。骨髓瘤的治疗在方案中无论采取什么药物治疗，是传统药物还是现代新药，但是以地塞米松为基础的糖皮质激素是必不可少的，也就无论什么方案中都会联合。除了激素之外，治疗多发性骨髓瘤药物分成现代新药和传统化疗药物。现在上市的主要新药有： 1、以沙利度胺为代表的免疫调节剂：现在已经有了来那度胺、泊马度胺等二代或者三代产品； 2、蛋白酶体抑制剂：以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂，现在也出现了卡非佐米、伊沙佐米等二代蛋白酶体抑制剂； 3、还有部分CD38的单克隆抗体也可以选择。 新药之间的和传统化疗的组合或者新药、双新药甚至三新药和传统化疗的组合，是现在主导的骨髓瘤治疗方案。传统化疗药物，就是以阿霉素、表阿霉素或者脂质体阿霉素为代表的这种蒽环类药物，还有环磷酰胺、铂类药物、依托泊苷这类药物，在骨髓瘤中应用也都非常广泛，和不同新药进行不同组合，使病人的治疗效果比2000年以前获得了极大提高。

多发性骨髓瘤病人晚期发烧，往往是难治复发，对治疗效果不太好，骨髓瘤处于进展状态的病人，出现发热症状。这部分病人除疾病进展以外，往往前期都接受过比较多疗程的化疗，病人机体免疫机能降低，往往还合并肝脏、肾脏、心脏等脏器功能损害。同时在既往治疗过程中，可能还出现过或轻或重的感染，特别是特殊感染，比如真菌感染、结核感染甚至是迁延不愈的慢性感染等。在晚期合并发烧时，实际上作为临床大夫都要高度考虑、注意区分发烧到底是疾病进展引起的发烧，还是因为并发症特别是感染性并发症所引起的发热，亦或是多因素的既有疾病进展又有感染等所造成的，处理方法也不完全一样，具体如下： 1、对于疾病进展所引起的发热，是以化疗去控制疾病来达到控制发热的目的； 2、由于感染所造成的发热，有时需要通过强有力的抗生素，包括抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗结核等。要找病原体，根据病原体不同，选择不同治疗方式。但临床上很难区分开，因为通过影像学资料、抽血资料有时获得的证据不充分，或者不能完全排除其他这种情况存在。在不得已的时候，临床上实际常在有效的抗生素保驾下进行化疗来控制病人的发热。当然具体原因要具体分析，所以最好还是咨询主管大夫，获得离疾病更近更真实的解答。