徐俊卿

骨髓增生异常综合征简称MDS，是主要起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，特点主要是髓系细胞发育异常，主要表现为无效造血，难治性血细胞减少，并且易于向急性髓系白血病转化。诊断骨髓增生异常综合征，最低诊断标准必须满足两个必要条件和一个主要标准。 两个必要条件其中之一是必须要有持续4个月的一系或多系血细胞减少，如果发现原始血细胞增多或MDS相关遗传学异常，这时候无需等待就可诊断MDS。血细胞减少标准主要是中性粒细胞绝对值是＜1.8×10^9/L，也就是1800/μl，血红蛋白＜10g/dl，血小板＜10万/μl。第二点是排除其它可能导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾病。 MDS的主要标准至少要满足一条：一、要有发育异常，骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系发育异常比例要＞10%；二、环状铁粒幼细胞占有核红细胞比例＞15%；三、骨髓涂片原始细胞必须达到5%-19%，患者外周血涂片达到2%-19%，常规核型分析或者Fish检测出对MDS有诊断意义的染色体异常。

原发性骨髓纤维化，是发生在造血干细胞的克隆性增殖所致骨髓增殖性肿瘤。主要表现为不同程度的血细胞减少，外周血中出现幼稚红细胞、幼稚粒细胞、泪滴状红细胞、骨髓纤维化和髓外造血，常常导致患者肝脾肿大。在骨髓纤维化明显的骨髓纤维化期患者，年发病率大约为每10万人中0.5-1.5个，最常发生于70多岁患者，男女发病率相近，儿童罕见。有报道称在数个家族中发现具有家族性，儿童期家族性或特发性发病形式，可能与先天性异常和染色体异常有关。

骨髓增生异常综合征的症状和特征无特异性，较多患者确诊时并无症状，患者仅仅在体检时发现血常规异常，比如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，而引起大夫关注。 其它一些患者可以表现为先天没有被识别的血细胞减少，导致症状和并发症而就诊，比如感染、乏力等。贫血是血细胞减少最常见的一个症状，主要表现为乏力、虚弱、活动耐受性下降、心绞痛、头晕、认知损害，患者健康改变，较少见症状如感染、出血，这些提示需要再进行进一步的血液学评估。如体重减轻这些全身性症状并不常见，如果出现，通常提示处于疾病晚期，或者伴随并发症出现。MDS的体格检查也非特异性，60%患者有皮肤苍白，26%的患者有紫癜、肝肿大，而脾肿大、淋巴结肿大并不常见。

对于骨髓增生异常综合征患者，除接受异基因造血干细胞移植以外，使用当前治疗方法无法达到治愈目的。并不是所有骨髓增生异常综合征都需要即刻治疗。骨髓增生异常综合征是一种异质性疾病，某些患者在仅接受支持治疗情况下，可存活10年或者更长时间。对于大部分MDS患者而言，主要治疗目标在于控制症状及改善生活质量，包括使治疗毒性降至最小。尚无证据证明，治疗无症状患者可以改善其长期生存。 在合并以下疾病时，需要立刻治疗，如有明显症状性贫血、血小板减少，出现鼻纽、牙龈出血、中性粒细胞减少情况下出现反复性感染等。对于无症状患者，可以进行一系列检查和实验室检查，定期随访，以评估疾病进展速度，根据不同患者进行分类，根据个体差异来进行不同治疗。 除异基因造血干细胞移植以外，骨髓增生异常综合征不可治愈。另外，也并不是所有患者都必须进行立即治疗，对于某些无明显症状体征患者，可以观察等待，进行定期随访。

骨髓增生异常综合征患者往往中性粒细胞会减少，粒细胞功能会发生异常，所以感染发生率比较高，也就是大家俗称的发烧。而感染主要以细菌感染为主，并且皮肤是最常累及部位，尽管也可以发生真菌、病毒以及分枝杆菌感染，但是如果还没有开始应用免疫抑制剂，这种感染都比较少见。 感染也可能是隐匿性，对抗生素反应比较差，并且缓解比较缓慢。一旦发生这种感染，对MDS患者就要进行初步评估。要进行全面体格检查、全血细胞计数、抽取血培养、革兰氏染色和痰培养以及尿液革兰氏染色、尿液培养。一般先做胸片检查，如果胸片没有问题，必要时再进行胸部CT扫描。

真性红细胞增多症是一种慢性骨髓增殖性肿瘤，特征主要是由于红细胞产生，增加红细胞生成的正常调节机制，外周血血细胞比容增加，血液黏稠度增加，常伴有白细胞和血小板升高、脾大，病程中可出现血栓和出血等并发症。对于真红患者，几乎所有病例都有JAK2激酶基因的功能性突变，导致不仅红系，而且粒系及巨核系细胞也发生增殖，及全髓增殖。真红可分为三级： 1、前驱性多血前期，特点为具有交界性轻度红细胞增多； 2、明确多血期，伴红细胞容量显著增大； 3、消耗期或多血期后骨髓纤维化期，此期往往有贫血和其它血细胞减少，与无效造血、骨髓纤维化、骨髓造血和脾功能亢进有关。真红自然病程包括演变为骨髓增生异常综合征和急性白血病，但发生率不高。

骨髓增生异常综合征诊断主要依赖于多种实验室检测技术综合使用，最关键是骨髓穿刺涂片的细胞形态学和细胞遗传学检测技术，是诊断骨髓增生异常综合征的核心。骨髓增生异常综合征的主要诊断技术、必须要做的检测项目，就是骨髓穿刺涂片，主要检测血细胞发育异常、原始血细胞比例，以及环状铁粒幼细胞红细胞比例。 典型的MDS患者要求发育异常细胞，占相应系系别细胞的10%以上。骨髓活检病例主要是看细胞增生情况、CD34原位免疫组化、骨髓纤维化程度和巨核细胞组化染色。所有怀疑为MDS患者都要进行骨髓活检，而骨髓活检通常在髂后上棘进行，取长度要求不少于1.5cm。另外染色体核型分析也非常重要，通过R显带或G显带，对染色体核型进行分析，可以发现整个基因组中染色体数目异常，或者大片段结构异常。在MDS患者中，40%-60%患者可以具有非随机染色体异常。

对于真性红细胞增多症患者，治疗目标是避免血栓形成，控制疾病相关症状，延缓疾病进展。主要采用以下方法： 1、静脉放血：每隔2-3天可以放血200-400ml，直到血细胞比容＜0.45； 2、血栓形成预防：若无禁忌症存在，可以口服小剂量阿司匹林50-100mg每天，长期进行预防治疗； 3、降细胞治疗：对于年龄＞60岁患者，可考虑应用羟基脲，维持白细胞在(3.5-5)×10^9/L之间。而对于年龄＜60岁或妊娠期患者，可以应用干扰素进行每周3次皮下注射； 4、JAK2抑制剂：在2014年12月份，美国FDA批准芦可替尼用于对羟基脲无应答或不耐受病人。真红患者一般可生存10-15年或以上。出血、血栓形成和栓塞是该疾病主要死因，个别患者可演变为急性白血病。

原发性骨髓纤维化患者，一般中位发病年龄为60岁，起病隐匿，偶然发现脾大而就诊。最常见主诉为严重乏力，可见于50%-70%患者。贫血和脾脏压迫可出现各种症状，如食欲减退、左上腹疼痛，代谢增高所致低热、盗汗，体重下降也较常见，部分患者有骨骼疼痛和出血，严重贫血和出血为本病的晚期表现，少数患者可因高尿酸血症并发痛风及肾结石。 此外，有15%-30%患者并无症状，或仅仅表现为肝脾肿大，血液检查异常才发现，从而诊断。肝脾肿大是由于骨髓纤维化所导致的髓外造血引起，90%患者可能存在不同程度脾大，巨脾是本病的特征性表现，质硬、表面光滑、无触痛，肝大患者可因肝及门静脉血栓而形成门静脉高压症。

慢性中性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病，两者既有区别又有联系。首先根据最新颁布的2016年修订世界卫生组织，及WHO髓系肿瘤及急性白血病分型，两者都属于骨髓增殖性肿瘤。慢性粒细胞白血病几乎总伴有异常22号染色体，即俗称费城染色体，简写Ph。费城染色体是由9号跟22号染色体异位突变所产生的一种基因产物，叫BCR-ABL融和基因，这是一种组合型激活酪氨酸激酶，失去调控的酪氨酸激酶参与了慢粒的发生。 在1920年，文献首次报道了慢性中性粒细胞白血病，在2001年WHO造血和淋巴瘤组织分型中，将其归为一种罕见的BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤。在以前，慢性中性粒细胞白血病诊断多为排除性诊断，确诊病例数比较少。2013年发表在新英格兰杂志上的一个证明，在慢性中性粒细胞白血病患者中存在CSF3R突变，随后研究也证实了CSF3R突变可能是慢性中性粒细胞的一个特异性突变。